非小細(xì)胞肺癌占比85%，耐藥性問(wèn)題仍待解決

按照病理類型，肺癌分為“小細(xì)胞肺癌（SCLC）”和“非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）”兩種，其中非小細(xì)胞肺癌最為常見，約占肺癌總發(fā)病率的85%，是創(chuàng)新藥企業(yè)布局肺癌適應(yīng)癥的必爭(zhēng)之地。
以國(guó)產(chǎn)PD-1單抗藥物為例，百濟(jì)神州、君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、康方生物/正大天晴、復(fù)宏漢霖的相關(guān)藥物均有非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥獲批，且主要以一線治療為主。其中，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥和復(fù)宏漢霖的相關(guān)管線較多——據(jù)國(guó)聯(lián)證券1月研報(bào)，百濟(jì)神州在肺癌適應(yīng)癥的管線共30條，其中明確指向非小細(xì)胞肺癌的共19條；恒瑞醫(yī)藥在肺癌適應(yīng)癥的管線共有29條，其中明確指向非小細(xì)胞肺癌的共17條；復(fù)宏漢霖在肺癌適應(yīng)癥的管線共11條，其中明確指向非小細(xì)胞肺癌的共8條。
同時(shí)，不斷加碼創(chuàng)新的傳統(tǒng)藥企也看重這條賽道。1月16日，齊魯制藥的伊魯阿克片（商品名：?jiǎn)⑿揽桑┰趪?guó)內(nèi)獲批新適應(yīng)癥，可用于一線治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，目前已覆蓋全部ALK陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者人群，而這是化療時(shí)代預(yù)后較差的群體之一。
石遠(yuǎn)凱表示，晚期NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性突變發(fā)生率約為3%—7%，這類患者發(fā)病年齡較輕，且確診時(shí)往往伴有多處轉(zhuǎn)移。自ALK抑制劑出現(xiàn)后，ALK陽(yáng)性NSCLC的生存預(yù)后大大改善，ALK靶點(diǎn)也被稱為“鉆石靶點(diǎn)”。然而，獲得性耐藥、腦轉(zhuǎn)移、長(zhǎng)期安全性、藥品可及性等仍是亟待解決的問(wèn)題。
因此，解決耐藥性是ALK藥物迭代的核心邏輯。2月26日，齊魯制藥鄭善松博士對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，2013年，臨床上ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌治療藥物僅有克唑替尼。但克唑替尼在使用1年左右易發(fā)生耐藥而且易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；安全性問(wèn)題突出，惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等胃腸道毒性、肌肉疼痛、水腫、視覺(jué)障礙等不良反應(yīng)高發(fā)，嚴(yán)重影響患者的用藥體驗(yàn)。目前，ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的一線治療藥物共有7種，除了齊魯制藥的伊魯阿克，還有克唑替尼、塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼。

小細(xì)胞肺癌死亡率高企，末線療法仍然欠缺

目前，中國(guó)有將近80%的肺癌患者在初診時(shí)就已屬中晚期，5年存活率約為4%。而比起非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌主要發(fā)生在當(dāng)前或既往的吸煙者中，早期轉(zhuǎn)移傾向強(qiáng)烈且預(yù)后不良，2/3的患者在初診時(shí)存在遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移部分主要位于側(cè)肺、大腦、肝臟、腎上腺和骨骼），是肺癌中預(yù)后最差的類型。
      根據(jù)國(guó)聯(lián)證券1月研報(bào)，2024年預(yù)計(jì)中國(guó)小細(xì)胞肺癌新發(fā)病例數(shù)約18萬(wàn)人，美國(guó)新發(fā)病例數(shù)約3.8萬(wàn)人，由于缺乏行之有效的治療方式，死亡率處于高位，早期疾病患者的中位生存期小于2年，轉(zhuǎn)移性疾病患者的中位生存期約1年。
     目前，SCLC的治療仍以放化療和免疫療法為主，國(guó)內(nèi)小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域獲批的PD1/PDL1產(chǎn)品共有4款——羅氏的阿替利珠單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗、復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗和恒瑞醫(yī)藥的阿得貝利單抗。這些藥物通常聯(lián)合依托泊苷+鉑類化療用于廣泛期SCLC患者的一線治療，其中國(guó)產(chǎn)斯魯利單抗和阿得貝利單抗治療一線SCLC展現(xiàn)了優(yōu)于阿替利珠單抗或度伐利尤單抗的臨床數(shù)據(jù)。
       在末線治療方面，SCLC的療法相對(duì)欠缺，但也有好消息。去年12月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)安進(jìn)靶向CD3/DLL3的雙抗AMG757晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）申請(qǐng)給予優(yōu)先審評(píng)，打破了晚期SCLC末線有效療法欠缺的現(xiàn)狀。同時(shí)，2023年海外多家藥企通過(guò)授權(quán)引進(jìn)（license-in）的方式布局SCLC，補(bǔ)齊肺癌適應(yīng)癥領(lǐng)域的管線缺口，轉(zhuǎn)讓方主要包括第一三共、翰森制藥和金斯瑞生物科技子公司傳奇生物。
     另外，除了靶向DLL3、B7H3的多特異性抗體，CART療法、ADC藥物在治療晚期SCLC末線患者也開始展現(xiàn)出良好潛力。具體來(lái)說(shuō)，CD3/DLL3雙抗臨床進(jìn)度最快，其他潛在治療方式包括CD3/DLL3三抗、B7-H3 ADC、DLL3 CART等。

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